2022年04月03日，石藥集團公告，其自主研發的新冠mRNA疫苗SYS6006已獲國家藥品監督管理局批準，可開展于中國的臨床研究。次日（2022年04月04日）康希諾生物在港交所公告，其開發的新冠mRNA疫苗已獲得國家藥品監督管理局藥物臨床試驗批件。自此，國內獲批臨床的新冠mRNA來到7家。

石藥集團公告當日，媒體還報道斯微生物正在加速研發新冠mRNA迭代疫苗，目前已向國家藥監局遞交了紙質申請，開展臨床試驗，爭取早日獲批上市。

相關閱讀：mRNA疫苗丨脂質納米粒遞送系統及其輔料

一、康希諾生物：協作開發mRNA疫苗

康希諾生物公告中指出，其新冠mRNA疫苗是針對現有變異株有更好保護效果的新一代疫苗。臨床前研究結果顯示，該款疫苗可以誘導出針對多種世界衛生組織認定的重要變異株（包括當前流行株）的高滴度中和抗體，與以原型株為基礎開發的現有新冠疫苗相比廣譜性更強，可以更有效地保護機體免受現有變異株的感染。

圖1 LNP結構示意圖

康希諾生物早在2018年開始布局mRNA技術平臺，擁有自主設計、開發的序列優化軟件，可得到影響穩定性的關鍵位點及有效提高抗原表達量的最優序列。在專利、工藝、mRNA序列設計等方面有較厚儲備，已建立多條創新型預防性疫苗產品管線。開發的mRNA通用型工藝能有效縮短開發時間，有助于產品放大生產。從目前匯集的多方信息中可看出，康希諾生物的新冠疫苗可能是自主設計mRNA疫苗，在輔料和生產技術方面與其他企業合作。

康希諾生物已公布與mRNA相關的專利有四項。最早于2020年02月申請的專利已授權，里面包含了蛋白苗、腺病毒疫苗、mRNA疫苗三種技術路線。在2021年的01月和05月分別申請的兩項專利都與mRNA序列設計有關，而在2022年01月提交的專利中，康希諾生物申請11種新型的可電離脂質，可用于生物活性物質對靶細胞或器官的高效穩定遞送。

2020年05月21日，康希諾生物和PrecisionNanoSystems公司（PNI）達成共同開發新型冠狀病毒mRNA脂質納米粒疫苗（簡稱mRNA-LNP疫苗）的協議。該協議中康希諾生物獲得PNI的專有RNA疫苗平臺技術（NanoAssemblr®納米藥物制造系統）用于疫苗制劑的開發，而康希諾生物負責新冠病毒抗原設計、臨床前測試、人體臨床試驗、監管批準和商業化。權利方面，康希諾生物擁有在亞洲地區（日本除外）商業化疫苗產品的權利，PNI公司擁有在全球其它地區商業化疫苗產品的權利。

二、石藥集團：自主解決疫苗關鍵挑戰

石藥集團公告中描述，SYS6006根據毒株的流行情況進行針對性的抗原突變設計，臨床前研究表明，該產品對包含奧密克戎（Omicron）和德爾塔（Delta）在內的當前主流突變毒株具有良好的免疫保護效力；通過體液免疫和細胞免疫對機體提供免疫保護，并可產生記憶性B細胞，提供長效保護效力。

此外，臨床前安全性評價數據也充分證明了該產品的安全性。該產品使用先進的生產技術，工藝過程高度可控，批間一致性好，容易實現放大和產業化；而且穩定性好，可在2~8℃長期儲藏。石藥集團對mRNA技術的關鍵生產原料和輔料實現了內化生產和國產化替代，可滿足大規模產能供應需求?；谠诎踩?、有效性以及產業化方面的優勢，并根據疫情防控的需要，該產品被國家藥品監督管理局列入特別審批程序，快速批準進入臨床。

圖2 石藥新冠mRNA疫苗獲批臨床

根據石藥集團2021年底的公告，mRNA疫苗產業化項目總投資10億元，其中新冠mRNA疫苗的年產能為10億支。此外，在3月23日的石藥集團業績電話會上表述，SYS6006已經進行了IIT研究，規模為70人。初步數據來看，兩針滅活疫苗加一針石藥mRNA疫苗，其總抗體水平優于三針滅活10倍以上，與國外三針mRNA的總抗體水平相當甚至更好。

圖3 SYS6006臨床前數據

mRNA疫苗生產工藝復雜繁瑣，必須對從質粒的獲取、體外轉錄與純化、脂質納米粒的設計和制劑穩定性等多個工藝進行嚴格控制。石藥集團本次公告中提到解決了四大關鍵挑戰：

1 自主研發

SYS6006為針對新冠病毒變異株抗原突變自主研發設計，對包含奧密克戎（Omicron）和德爾塔（Delta）在內的當前主流突變毒株具有良好的免疫保護效力。盡管BioNTech和Moderna公司分別開發上市了mRNA新冠疫苗Comirnaty和Spikevax，但關于專利的糾紛卻從未停止。由于國外在mRNA領域布局較早，專利分布較廣，國內企業需要繞開mRNA序列設計和LNP專利并擁有自主知識產權。據有關報道，石藥集團研發的疫苗采用具有自主知識產權的新型陽離子脂質，優化LNP處方，實現mRNA疫苗的有效遞送，便于同時向海外申請臨床試驗，通過專利布局走向國際化。

圖4 石藥集團八大創新技術平臺

2 穩定性好

mRNA疫苗的穩定性存在兩個難題：LNP發生聚集和融合，包載的mRNA發生泄露和降解。LNP的聚集和融合可通過加入聚乙二醇（PEG）脂質來避免，但包載的mRNA在非冷凍存儲期間的穩定性是很難解決的，例如Moderna的新冠疫苗Spikevax在要求的-20℃儲存溫度下可保存6個月，在2~8℃中僅能保存4周；BioNTech/Pfizer新冠疫苗Comirnaty在-70℃超低溫可保存6個月，在-20℃中可保存2周，而在2~8℃中僅能保存5天。嚴苛的溫度存儲條件會增加運輸和儲存成本，甚至會影響產品在終端使用時的質量保證。同時，對低溫的要求也會因限制分裝和運輸影響產能。

石藥集團的SYS6006可在2~8℃條件下長期儲藏。兩個月前國內已有公司采用凍干技術實現對包載mRNA的LNP在4℃和25℃的制劑穩定，極大地提高了疫苗的可及性。鑒于石藥集團在高端制劑領域的優勢，既有注射用兩性霉素B脂質體、注射用柔紅霉素阿糖胞苷脂質體等凍干制劑，也有鹽酸米托蒽醌脂質體注射液、伊立替康脂質體注射液等注射液制劑，盡管不清楚SYS6006為哪一種劑型，但相信石藥集團有這樣的能力。

3 易于產業化

LNP的制備方法有薄膜水化法、擠出法、均質法、微流控混合法以及沖擊式射流混合法。制備后需要以切向流過濾進行緩沖液置換并純化，之后進行除菌過濾。工業上多采用微流控混合法和沖擊式射流混合法進行生產。這種高精度設備對結構和參數要求較高，屬于商業機密，以Moderna和BioNTech為代表的公司都是與設備供應商排他性合作。

石藥集團以設計的新型交叉流混合裝置代替微流控設備，該先進的生產技術工藝過程高度可控，可得到穩定的納米粒子，重現性更好批間差異小，更易于實現放大和產業化。

4 原輔料國產替代

SYS6006中的mRNA原料和可電離陽離子脂質（Moderna的Spikevax和Pfizer的Comirnaty分別使用SM-102和ALC-0315）由石藥集團自主研發內化生產，其他關鍵輔料如輔助脂質（Spikevax和Comirnaty都使用DSPC）、膽固醇、PEG化磷脂（Spikevax和Comirnaty分別使用PEG2000-DMG和ALC-0159）則是實現了國產化替代，可滿足大規模產能供應需求。關鍵原輔料國產替代可避免因國外技術限制而被“卡脖子”，同時降低成本，也能在將來的“集采”中更具優勢。

三、mRNA疫苗遞送系統輔料的國產化

眾所周知，mRNA疫苗是這兩年國內外最炙手可熱的“明星”技術，而脂質作為高端制劑的關鍵輔料，可供選擇的供應商卻屈指可數，更是鮮有本土供應。為避免在mRNA-LNP遞送領域出現被高端輔料卡脖子的現象，廈門賽諾邦格（SINOPEG）在國內率先實現了脂質納米粒遞送材料的商業化生產，目前該公司擁有多款mRNA疫苗脂質輔料，并可根據客戶委托進行定制生產。SINOPEG的多款產品（含定制結構）已經經過多家mRNA疫苗廠家的驗證，擁有完整的質量研究資料。

新冠疫情大爆發極大地推進了mRNA疫苗的發展，同時也導致了LNP遞送載體的供應短缺。在此關鍵時刻，基于多年的經驗積累和強大的技術后盾，賽諾邦格及時為全球mRNA疫苗廠商填補了LNP遞送載體的供應空缺，在短時間內實現了mRNA疫苗主流脂質的商業化生產，供應國內外企業；并可提供多個新型脂質輔料成功通過下游驗證；同時承接客戶定制開發需求，解決其GMP生產及申報等問題。

作為藥物制劑的基礎材料，藥用輔料是藥品和調配處方中除主藥以外的重要非活性組成部分，能保證藥物在體內按一定的速率和時間、在一定的部位釋放，通過改變藥物的理化性質使其向臨床需求方向轉變，在實現制劑技術目的方面起著至關重要的作用。因此，藥品審評中心制定的《新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）》中，對于產品的質量要求，建議分析研究mRNA復合及成核效率、酸堿度、復合率和/或包封率、平均粒徑和粒徑分布、粒子微觀形態、Zeta電位、滲漏/釋放的評價、mRNA和免疫增強劑在各磷脂含量/比例、成品中藥脂比、裝載和未裝載mRNA量（藥物在脂質體中的分布情況/存在狀態）、未形成組裝結構的聚合物材料和正電荷脂質材料、氮磷比、輔料雜質等。如果適用，還建議進行成核顆粒聚集度、PEG密度等表征研究。

圖5 輔料對制劑的全方位影響

作為國內外LNP遞送系統輔料供應商，賽諾邦格的可電離脂質、PEG化脂質和輔助脂質，在質量及產業化上處于行業領先地位。為確保mRNA納米顆粒制劑的均一性和質量可控性，明確輔料對產品關鍵質量屬性（CriticalQuality Attribute，CQA)）的影響，賽諾邦格根據研究結果擬定相關輔料的質量標準，從性狀、含量、水分、異構體、有關物質、溶劑殘留、微生物限度、細菌內毒素等多個方面嚴控輔料質量，囊括了物理、化學、生物、微生物四個維度的指標，確保產品的質量和可充分表征性。

賽諾邦格是全球領先的聚乙二醇及其衍生物生產商，能夠提供從聚乙二醇聚合到聚乙二醇修飾脂質的一站式解決方案，從疫情爆發以來除持續向市場供應mRNA疫苗脂質輔料外，還為國內外其他的脂質輔料生產廠家提供高品質的聚乙二醇和聚乙二醇衍生物產品，如mPEG-OH、mPEG-CM、mPEG-CH2CH2CH2-NH2、mPEG-Epoxide、mPEG-DMG。公司同時還擁有ALC-0315及其類似物、ALC-0159類似物、SM-102及其類似物、DOPE、DSPC、DOTMA、DODMA、DTA、Dlin-MC3-DMA等脂質。除此之外，賽諾邦格也可幫助擁有自主知識產權的客戶提供CMO代工服務。

目前，廈門賽諾邦格已先后在國家藥品監督管理局藥品審評中心完成ALC-0159、PEG2000-DMG、mPEG-Pglu、SM-102、ALC-0315、DOPE的備案登記，另有多個陽離子脂質將在年內完成備案或者關聯審評。相信賽諾邦格定會在mRNA疫苗遞送領域扮演越來越重要的角色。

表2 賽諾邦格已完成備案登記的脂質

如有感興趣的老師，請通過以下微信聯系賽諾邦格：

參考文獻：

康希諾專利和公告

石藥集團公告

突破傳統，石藥深度布局：重倉mRNA及核酸藥物

新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）